遺伝性胃癌:病態解析と診断の進歩 胃腺癌および近位胃ポリポーシス(GAPPS)を中心に.


Overview of Chemotherapy for Gastric Cancer.

Gastric cancer (GC) is one of the most clinically challenging cancers worldwide. Over the past few years, new molecular-targeted agents and immunotherapy have markedly improved GC prognosis. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression is a key biomarker in first-line chemotherapy for unresectable advanced GC. Further, the addition of trastuzumab to cytotoxic chemotherapy has extended the overall survival of patients with HER2-positive advanced GC. In HER2-negative GC, the combination of nivolumab, an immune checkpoint inhibitor, and a cytotoxic agent has been demonstrated to prolong the overall survival of GC patients. Ramucirumab and trifluridine/tipiracil, which are second- and third-line treatments for GC, and trastuzumab deruxtecan, an antibody-drug conjugate for HER2-positive GC, have been introduced in clinics. New promising molecular-targeted agents are also being developed, and combination therapy comprising immunotherapy and molecular-targeted agents is expected. As the number of available drugs increases, it is important to understand the target biomarkers and drug characteristics and select the optimal therapy for each patient. For resectable disease, differences in the extent of standard lymphadenectomy between Eastern and Western countries have led to different standard treatments: perioperative (neoadjuvant) and adjuvant therapy. This review aimed to summarize recent advances in chemotherapy for advanced GC.


Cowden症候群(IV. 各論 消化管ポリポーシス).

Cowden症候群(IV. 各論 消化管ポリポーシス).

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine


Treatment Response Predictors of Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Gastric Cancer: Current Status and Future Perspectives.

Neoadjuvant chemotherapy (NAC) for locally advanced gastric cancer (LAGC) has been recognized as an effective therapeutic option because it is expected to improve the curative resection rate by reducing the tumor size and preventing recurrence of micrometastases. However, for patients resistant to NAC, not only will operation timing be delayed, but they will also suffer from side effects. Thus, it is crucial to develop a comprehensive strategy and select patients sensitive to NAC. However, the therapeutic effect of NAC is unpredictable due to tumor heterogeneity and a lack of predictive biomarkers for guiding the choice of optimal preoperative treatment in clinical practice. This article summarizes the related research progress on predictive biomarkers of NAC for gastric cancer. Among the many investigated biomarkers, metabolic enzymes for cytotoxic agents, nucleotide excision repair, and microsatellite instability, have shown promising results and should be assessed in prospective clinical trials. Noninvasive liquid biopsy detection, including miRNA and exosome detection, is also a promising strategy.


【小腸疾患-診断・治療の最新動向-】消化管ポリポーシス Cowden症候群

【小腸疾患-診断・治療の最新動向-】消化管ポリポーシス Cowden症候群


(I章)消化管(上・下) 高齢者に対する癌治療

(I章)消化管(上・下) 高齢者に対する癌治療

<最近の動向とガイドライン>●2019年に本邦でも"高齢者のがん薬物療法ガイドライン"が発刊され，高齢者癌治療に対する関心の高まりがみられている．しかし，まだガイドラインに反映されるような十分な大規模研究によるエビデンスが報告されていなかったことから，先頃発刊された「胃癌治療ガイドライン2021」では，高齢の切除不能進行・再発胃癌症例に対しては，患者の状態良好(fit)であれば化学療法を行うことを強く推奨し，それ以外の場合は患者の状態にある無治療を含めた適切な治療選択を勧めるという記載にとどまっている．●一方，「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」では，実臨床を反映させ，少し具体的に経口フッ化ピリミジン製剤とシスプラチンは併用せず，オキサリプラチンの併用を提案している．●2021年，英国から，高齢者胃癌における低用量化学療法レジメンの有効性を評価した初めての第III相試験であるGO2試験の結果が報告され，オキサリプラチン+カペシタビン(OX療法)の治療強度を下げることで，抗腫瘍効果に大きな影響を与えることなく，患者のQOLを改善できることが示され，今後の高齢者の胃癌薬物療法に大きな影響を与える結果と考えられる．●大腸癌においては，AVEX試験によりカペシタビンにベバシズマブを併用することでPFSが改善することが報告されて以来，様々な抗癌剤にベバシズマブを併用するレジメンや，比較的忍容性の高いレゴラフェニブやFTD/TPIなどの第II相試験が進められている段階である．したがって，「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」では，高齢者切除不能進行再発大腸癌の初回化学療法においてベバシズマブの使用を提案するにとどまっている．一方，full doseのS-1に比べ減量したS-1とオキサリプラチンの併用療法の有効性を示したNORDIC9試験が報告されたことから，胃癌と同様に併用療法を適切に減量投与することが今後の傾向になるであろう．まだエビデンスは少ないが，免疫チェックポイント阻害薬(ICI)は，高齢の消化管癌患者に対するエビデンスも蓄積されつつあり，有望な選択肢となる可能性が高い．●各種ガイドラインにおいて，高齢者の薬物療法の適応，評価は高齢者機能評価(geriatric assessment:GA)を用いて判断されることが推奨されており，今後，OSを評価するだけでなく，生活の質や機能的状態など，高齢の癌患者にとって重要な指標を取り入れた，質の高い臨床試験の推進が望まれる．(著者抄録)


化学療法 術前化学療法 治療反応性予測因子(V.胃癌の治療).

化学療法 術前化学療法 治療反応性予測因子(V.胃癌の治療).


Implications of glutathione-S transferase P1 in MAPK signaling as a CRAF chaperone: In memory of Dr. Irving Listowsky.

Glutathione-S transferase P1 (GSTP1) is one of the glutathione-S transferase isozymes that belong to a family of phase II metabolic isozymes. The unique feature of GSTP1 compared with other GST isozymes is its relatively high expression in malignant tissues. Thus, clinically, GSTP1 serves as a tumor marker and as a refractory factor against certain types of anticancer drugs through its primary function as a detoxifying enzyme. Additionally, recent studies have identified a chaperone activity of GSTP1 involved in the regulation the function of various intracellular proteins, including factors of the growth signaling pathway. In this review, we will first describe the function of GSTP1 and then extend the details onto its role in the mitogen-activated protein kinase signal pathway, referring to the results of our recent study that proposed a novel autocrine signal loop formed by the CRAF/GSTP1 complex in mutated KRAS and BRAF cancers. Finally, the possibilities of new therapeutic approaches for these cancers by targeting this complex will be discussed.

Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences


Recent Advances in Molecular Imaging of Colorectal Tumors.

Recent endoscopic studies have revealed that small colorectal tumors are often overlooked during colonoscopy, indicating that more sensitive detection methods are needed. Molecular imaging has received considerable attention as a new endoscopic technique with high sensitivity. It generally employs a fluorescence-labeled compound that specifically binds to a molecule on the tumor. Fluorescent probes for molecular imaging are largely classified as 2 types: a fluorescence-labeled antibody targeting a molecule specifically expressed on the tumor cell surface such as epidermal growth factor receptor or vascular endothelial growth factor (VEGF); and a fluorescence-labeled small molecule compound targeting a molecule specifically expressed in tumor cells including c-Met, glutathione S-transferase, γ-glutamyltranspeptidase, cathepsin, or endothelin A receptor. These probes successfully detected colorectal tumors in several animal studies. Moreover, 3 recent human clinical trials evaluating endoscopic molecular imaging for colorectal tumors have been reported. In one study, a Cy5-labeled synthetic peptide against c-Met was developed, and fluorescent endoscopic observation with this probe detected a greater number of colorectal adenomas than with white light observation. Another trial used IR800-labeled anti-VEGF antibody, which sensitively detected human colorectal adenomas by fluorescent endoscopy. Last, a fluorescent probe with synthetic peptide against BRAF-positive cells was able to visualize sessile serrated lesions. The fluorescent probes accumulated at very high levels in colorectal tumor cells but at lower levels in surrounding nonneoplastic mucosa. Key Messages: We expect that molecular imaging techniques with fluorescent probes will soon lead to the establishment of a highly sensitive endoscopic method for colorectal tumor detection.


Japanese Clinical Guidelines 2020 for Diagnosis and Treatment of Juvenile polyposis syndrome in Children and Adults

小児・成人のための若年性ポリポーシス症候群診療ガイドライン(2020年版)

若年性ポリポーシス症候群は全消化管に過誤腫性ポリープである若年性ポリープが多発する,希少疾患である.SMAD4あるいはBMPR1A遺伝子の生殖細胞系列バリアントが原因として報告されている.約75


【消化器疾患のバイオマーカーの有用性と将来】食道癌の診断マーカーの将来

【消化器疾患のバイオマーカーの有用性と将来】食道癌の診断マーカーの将来


【リンチ症候群と遺伝性消化管ポリポーシス】遺伝性消化管ポリポーシス Cowden症候群

<文献概要>Cowden症候群は,皮膚・粘膜,消化管,乳腺,甲状腺など全身臓器に過誤腫性病変が多発する常染色体優性遺伝性疾患である.顔面小丘疹,口腔粘膜乳頭腫などの特徴的な皮膚病変を呈し,食道から直腸にいたる全消化管にポリポーシスを高率に合併する.食道に多発する白色扁平隆起は本症の特徴的な所見である.また乳癌などの悪性腫瘍を合併する例も多く,適切なサーベイランスが重要である.診断は,皮膚病変,悪性腫瘍,家族歴などを契機に行われる.有病率は20∼25万人に1人と推定されているが,見逃されている症例も少なくない.原因遺伝子の一つとしてPTEN遺伝子が同定されており,約80


維持透析患者に対する胃瘻造設とその後の管理

維持透析患者に対する胃瘻造設とその後の管理


【進行消化器癌のconversion surgery】腫瘍内科医の立場から

【進行消化器癌のconversion surgery】腫瘍内科医の立場から

切除不能の進行癌症例に化学療法が奏効し治癒切除が可能と判断され,外科的治療が行われることをconversion surgeryと呼び,大腸癌肝転移例では良好な長期予後が報告されている.胃癌においてはコンセンサスは得られていないが,非治癒因子が切除可能となり,R0手術をめざせる症例では予後改善が期待されている.しかし,適切な対象症例の選択など多くの課題が残されており,治療開始時から腫瘍専門医と外科医が最大限の協力体制で取り組み,最適な切除のタイミングを図っていくことが必要である.今後,conversion surgeryに対するresectabilityの確立,有効な新規薬剤やレジメン開発により,多くの治癒症例が得られることが期待される.(著者抄録)


生涯教育シリーズ 消化器疾患診療の最前線 胃癌薬物療法の今後の展開

生涯教育シリーズ 消化器疾患診療の最前線 胃癌薬物療法の今後の展開


【Conversion Therapy(Adjuvant Surgery)-Stage IV症例に対する治療の奏効に伴う切除】各がん腫におけるConversion therapyとNeoadjuvant therapy 腫瘍内科医はConversion therapyをどう考えているのか?

<View Points!>Neoadjuvant chemotherapy(NAC)は根治切除が可能と判断した症例に対して術前に化学療法を行うことにより，腫瘍縮小や再発の一要因となるがんの微小転移のコントロールを目的とした治療．Conversion therapy(CT)は，当初根治切除不能もしくはborderlineであった転移巣を有する症例を対象とし，化学療法の奏効後に根治切除を行う治療として用いられる．NACとCTの決定的な差異は，治療前の状態が切除可能(NAC)か，切除不能(CT)かである．よってCTにおける切除適応には慎重な判断が要求され，この点でNACとは分けて扱うべきである．Stage IV症例に対する治療には限界があることから，今後，選択肢の中に唯一cureを望めるCTを加えることは無視できない．しかし確たるエビデンスがない領域であり，その適否の決定には，患者のQOLや希望を考慮した上での十分なディスカッションを経ることが必要．(著者抄録)


【抗がん剤の副作用と支持療法-より適切な抗がん剤の安全使用をめざして-】臓器別副作用と対策 消化器系 肝機能障害

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine


腫瘍内科医はConversion therapyをどう考えているのか? (特集 Conversion Therapy (Adjuvant Surgery) : Stage Ⅳ症例に対する治療の奏効に伴う切除) -- (各がん腫におけるConversion therapyとNeoadjuvant therapy)


【最新胃癌学-基礎と臨床の最新研究動向-】胃癌の治療戦略 化学療法 術前化学療法 治療反応性予測因子


【抗血栓薬/NSAIDsと消化管障害-その実態と最新のマネージメントに迫る-】抗血栓薬/NSAIDsによる消化管障害とそのマネージメント 抗潰瘍薬による薬剤性小腸障害の予防・治療の実際

薬剤性小腸障害を認めた場合，まずはじめに，原因薬剤の投与を中止もしくは変更可能か否か検討することが必要である．PPIは薬剤性小腸潰瘍を悪化させる可能性があり，注意が必要である．Histamine H2 receptor antagonistのなかには，小腸粘膜障害を軽減させる作用を持つ薬剤もある．PG製剤(ミソプロストール)は有効であるが，副作用も多い．レバミピドは内因性PG増加作用，free radical除去作用があり，効果が期待できる．(著者抄録)


【必修!大腸ESD】大腸の特性からみたESDに適したスコープや処置具の選択

【必修!大腸ESD】大腸の特性からみたESDに適したスコープや処置具の選択

大腸は長く，複雑で個人差がある．時には癒着も存在し，病変に到達することすら難しいといった症例もある．したがって，大腸ESDを安全かつ確実に行うためには，スコープや処置具に関する知識や理解が必要となる．ウォータージェット機能を有するスコープが開発されているが，その剛性や視野の違いについてよく知っておく必要がある．また，バルーン内視鏡は，ESD難航例に有効である．大腸は壁が薄く，穿孔の危険があるため，高周波出力設定は，胃に用いる設定よりも低く抑える必要がある．(著者抄録)


【消化器がん化学療法レジメン】胃がん 胃がん化学療法に用いられるレジメン ティーエスワン(S-1)+シスプラチン(CDDP)療法


【消化器がん化学療法レジメン】胃がん 胃がん化学療法に用いられるレジメン ティーエスワン(S-1)+シスプラチン(CDDP)+ドセタキセル(DOC)【DCS療法】


【消化器がん化学療法レジメン】胃がん 胃がん化学療法に用いられるレジメン イリノテカン(CPT-11)+シスプラチン(CDDP)療法


【消化器癌に対するneo-adjuvant therapyの最新情報】局所進行大腸癌のdown stagingを目的としたneo-adjuvant therapy

局所進行大腸癌の外科治療においては，たとえ遠隔転移を伴わなくとも，外科的切除縁の確保の課題や拡大切除の侵襲程度によっては，切除不能と判断せざるをえないことも多い．近年，化学療法や放射線療法の進歩により，切除不能大腸癌に対しdown stagingをめざしたneo-adjuvant therapyを行い切除が可能となる，いわゆるconversion例が多く報告されている．局所進行癌に対するconversion therapyについての詳細な検討ないものの，FOLFOXやFOLFIRIに分子標的治療薬を併用したレジメンおよび放射線療法との組み合わせの効果が，治癒切除率の向上と生命予後の延長という点で有望視されている．(著者抄録)


消化管の新たな映像(第6回) カプセル内視鏡

消化管の新たな映像(第6回) カプセル内視鏡


【分子・細胞から解明する肝臓のバイオロジー】肝星細胞を標的とした肝硬変の治療戦略

肝星細胞は，肝が傷害されると増殖し，コラーゲンを生産することから，肝硬変の責任細胞と考えられている．ここ数年同細胞の機能あるいは増殖(生存)を阻害する肝硬変の治療戦略が報告されるようになった．しかし，それらの多くは標的分子特異性あるいは星細胞特異性という点で問題があり臨床応用に至っていない．われわれは，星細胞がVA(ビタミンA)を取り込むという事実に着目し，VAを表出しているリポソームを作成したうえでコラーゲンの特異的シャペロンタンパク質に対するsiRNAをそのなかに含有させた薬剤を開発した．この薬剤は全身投与によりラットの肝硬変モデルにおいてきわめて高い有効性を示した．その治療効果には星細胞からのコラーゲン分泌抑制以外に同細胞がアポトーシスに陥るというメカニズムが関与していた．(著者抄録)


【StageIV胃癌治療への挑戦】StageIV胃癌に対する積極的化学療法後の胃切除の安全性


【StageIV胃癌治療への挑戦】StageIV胃癌に対するDCS療法の意義

【StageIV胃癌治療への挑戦】StageIV胃癌に対するDCS療法の意義


【胃癌化学療法】進行再発胃癌に対する術前療法としてのDCS療法

【胃癌化学療法】進行再発胃癌に対する術前療法としてのDCS療法


ビタミンA-リポソームsiRNA HSP47を用いた肝硬変の治療

ビタミンA-リポソームsiRNA HSP47を用いた肝硬変の治療


【ESDのさらなる普及に向けて】ESD困難例への対処 大腸Endoscopic Submucosal Dissection(ESD)困難例に対するダブルバルーン式内視鏡の有用性 安全で確実なESDを行うために


がん治療の新たな展開 分子標的療法 抗VEGF抗体や抗EGFR抗体などの抗体療法


【消化器疾患におけるRNA医学の進展を探る】siRNAは消化器疾患治療にどのように応用されるのか

近年，種々の難治性疾患に対してsmall interfering RNA(siRNA)を用いたRNA干渉(RNA interference:RNAi)を利用した新規治療薬の開発が期待されている．われわれは，肝線維化の終末像である肝硬変の治療を目的に，コラーゲンの分子シャペロンheat shock protein 47(HSP47)に対するsiRNAを作製し，コラーゲン産生をおこなう肝星細胞(hepatic stellate cell:HSC)に送達することで，コラーゲン産生を特異的に抑制することを試みた．この方法はラット肝線維症モデルで著明な効果を示したことから，ヒト肝硬変を回復させる治療法となる可能性が示唆された．(著者抄録)


【小腸疾患に対する最新のアプローチ】Virtual endoscopyの小腸疾患への応用


【siRNA創薬 新しい創薬】肝硬変に対するsiRNAを用いた新規治療

【siRNA創薬 新しい創薬】肝硬変に対するsiRNAを用いた新規治療

肝硬変に対する有効な治療法はいまだ確立していない．そこで我々は肝硬変の原因となるコラーゲンの過剰産生を抑制する目的で，コラーゲン合成に必須である分子シャペロンHSP47に対するsiRNAを作成した．さらにビタミンAの取り込み・貯蔵を行う肝星細胞の役割を利用し，ビタミンA結合型リポソームを用い，siRNAを肝星細胞に送達する事でコラーゲン産生を特異的に抑制する方法を開発した．この方法はラットの肝線維症モデルで顕著な線維化改善効果を示した事から，ヒト肝硬変を快復させる治療法となる可能性が示唆された．(著者抄録)


【肝の線維化を探る】線維化の制御と治療の可能性 コラーゲン生成抑制による線維化治療の可能性


コラーゲン特異的シャペロンに対する siRNA を送達するビタミン A 結合リポソームによる肝硬変の治療


【早期大腸癌の取り扱い】大腸ポリープの取り扱い どのようなポリープを取るか，取った後どうするか

大腸ポリープの大部分を占める腺腫は前癌病変であることから，基本的に内視鏡的切除の適応である．ただし，腫瘍径5mm未満の微小ポリープについては必ずしも切除する必要はないと思われる．また，大腸ポリープ切除後のサーベイランスについては米国でガイドラインが発表されており，腺腫の個数，サイズ，組織学的悪性度に応じたサーベイランス期間が示されている．わが国においてもポリープ切除後の適切なサーベイランス期間を調べるためにJapan Polyp Study Workgroupによるrandomized control trialが開始され，その結果が待たれる．(著者抄録)


【食道・胃・十二指腸疾患】治療 食道癌・胃癌の外来化学療法 外来化学療法施設が普及した今日的指針


大腸癌対策最前線 大腸発癌メカニズムの最前線

大腸癌対策最前線 大腸発癌メカニズムの最前線


【消化器炎症発癌の分子機構を探る】消化器発癌に対するchemopreventionを考える


【膵癌の研究・診療における新たな展開 ゲノム医学の導入】膵癌遺伝子治療の可能性をさぐる

手術不能進行膵癌は,既存の治療に抵抗性であり生命予後の最も悪い悪性腫瘍の1つである.この克服を目的に既に欧米を中心に膵癌に対する遺伝子治療の臨床試験が行われている.癌の遺伝子治療は直接細胞傷害活性をもたらすものと間接的に抗腫瘍効果をもたらすものとに大きく分類される.現在のところ前者では腫瘍特異的に増殖可能な各種ウイルスを用いた治療法が,また後者としては抗血管新生遺伝子治療が,或いはこれらを併用した新たな治療法が期待されている.膵癌に対する遺伝子治療が有効な治療法となるためには既存の治療法を上回る成績を得ることが必要であり,まず適切な臨床試験を行うことが肝要である


【消化器癌化学療法の新たな展開】GST-π分子を標的とした新しい消化器癌の治療

【消化器癌化学療法の新たな展開】GST-π分子を標的とした新しい消化器癌の治療


【胃癌の治療 進行・再発胃癌の治療 新しい機序による治療】遺伝子治療

【胃癌の治療 進行・再発胃癌の治療 新しい機序による治療】遺伝子治療

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine


【消化器疾患の遺伝子治療】進行消化器癌に対するアデノウイルスベクターによる遺伝子治療

癌に対するアデノウイルスベクター(AdV)を用いた遺伝子治療は大きくわけて,従来より広く用いられている複製不能AdVによるものと,最近になり報告されている複製可能AdVによるものとにわけることができる.複製不能AdVを用いた癌に対する遺伝子治療の戦略は更に自殺遺伝子治療,免疫遺伝子治療,癌遺伝子・癌抑制遺伝子を標的とした遺伝子治療,抗癌剤耐性遺伝子導入による骨髄幹細胞保護,転移抑制遺伝子治療,血管新生抑制遺伝子治療に分類される.進行消化器癌に対する遺伝子治療の臨床応用はその緒についたばかりであり,今後の発展が期待される


各科における先端医療 癌に対する遺伝子治療

各科における先端医療 癌に対する遺伝子治療


【癌治療とDDS】癌の遺伝子治療におけるDDS

【癌治療とDDS】癌の遺伝子治療におけるDDS


遺伝子治療の最前線 TNF遺伝子導入による癌治療

遺伝子治療の最前線 TNF遺伝子導入による癌治療


【Drug Delivery Systemの進歩 最適薬物治療システムを目指す生体内薬物送達技術の最近の動向】細胞内遺伝子導入法 トランスフェリン受容体を介した癌細胞への遺伝子導入法


[Gene delivery into human cancer cells via transferrin receptor].

At present, vectors widely used for gene transduction are retroviruses and adenoviruses. However, the transduction using these vectors are primarily conducted ex vivo. The direct in vivo gene delivery method to target tumor cells are required. Trials to augment specificity of gene targeting to tumor cells have been in progress including approaches to use modified virus particles by gene technology instead of wild type particles or to take advantage of ligand-receptor or antibody-antigen systems by allowing vector DNAs to bind these ligand and antibodies. Transferrin receptor (TfR) is widely distributed on actively proliferating cells and is therefore an appropriate target for in vivo gene delivery into those cells. We developed a simple method to conjugate biotinylated double-stranded DNA to biotinylated Tf via streptavidin and demonstrated successful transduction of the conjugate into TfR-positive human cancer cells. The present method may provide a novel technique for gene transduction, which may be used especially to transfer various DNA vectors into cells specifically expressing TfR, in vivo as well as in vitro.


腫瘍免疫 遺伝子導入癌細胞ワクチン

腫瘍免疫 遺伝子導入癌細胞ワクチン


日本における遺伝子治療の基礎実験の現状 TNFを用いた癌遺伝子治療

日本における遺伝子治療の基礎実験の現状 TNFを用いた癌遺伝子治療


[Gene therapy of cancer using TNF gene].